Masennus ja serotoniiniselektiiviset lääkkeet

Tämän tutkielman tarkoitus on selvittää yleiskatsauksenomaisesti masennuksen taudinkuvaa ja tällä hetkellä mielialalääkkeistä laajimmin käytetyiden selektiivisten serotoniinin takaisinoton estäjien (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs) luonnetta, toimintatapaa ja haittavaikutuksia sekä pohtia masennuksen lääkehoidon problematiikkaa. Tutkielman lähdemateriaalina on pääasiallisesti käytetty masennuslääkkeitä käsitteleviä artikkeleita sekä muuta lääketieteellistä kirjallisuutta.

Masennus eli depressio on yleisin mielialahäiriö, joka sekä kansantaloudellisen merkityksensä vuoksi että inhimillistä kärsimystä aiheuttavana sairautena on kaikkein merkittävimpiä haasteita nykyiselle terveydenhuollolle (EPSHP, Depression alueellinen hoito-ohjelma 1994).

Vastaus kysymykseen "mitä masennus on?" riippuu täysin siitä mistä näkökulmasta sitä katsotaan: masentuneen itsensä, hoitavien henkilöiden, asiantuntijoiden, omaisten, yhteiskunnan jne. Vastaus on aina erilainen ja yhtä oikea. Lääketieteellisesti masennus voidaan määritellä perusmielialan häiriöksi (Goldman 1984, ks. Tuori 1996).

Masennus on kuitenkin normaali tunnetila monissa elämäntilanteissa, esimerkiksi menetysten, kuoleman tai eron yhteydessä. Nämä ovat elämään kuuluvia asioita, joista tavanomaisesti selviää ajan myötä. Pitkittyessään surun ja mielipahan tunteet voivat kuitenkin muuttua hoitoa vaativaksi masennukseksi. Yleensä masennukseen ei ole olemassa yhtä yksittäistä syytä, ei sisäsyntyistä eikä ulkoista. Masennuksen luonteeseen kuuluu usein, että se on itseään ruokkiva prosessi, joka voi kasvaa vähitellen yhä suuremmaksi ongelmaksi ja aiheuttaa suurta kärsimystä niin masentuneelle itselleen kuin myös hänen läheisilleen (Poutanen 1997). Depression ehkä vakavimpana seurauksena voidaan pitää jopa 30-kertaisesti lisääntynyttä itsemurhavaaraa; depressiopotilailla on muutoinkin ylikuolleisuutta verrattuna valtaväestöön (Klaukka 1996).

Depressiolle on tunnusomaista mielialan lasku ja alakuloisuus. Depressiota kuvataan usein erilaisiksi tunteiksi: alakuloksi, toivottomuuden, tyhjyyden ja tarkoituksettomuuden tunteiksi, apeudeksi ja mielihyvän puutteeksi. Usein masentunut ihminen väheksyy itseään ja kokee kohtuutonta syyllisyyttä. Masentuneelle on ominaista tietynlainen käyttäytyminen: vähentynyt liikunta, lisääntynyt nukkuminen tai univaikeudet, ruokahalun menetys tai ylensyöminen, kuolemantoiveet tai itsemurha-ajatukset. Tyypillisiä masennukseen liittyviä kokemuksia ovat myös ruumiilliset tuntemukset, kuten itkuisuus, väsymys, jatkuvat epämääräiset säryt ja kivut (Poutanen 1997).

Masennustiloihin liittyy lähes poikeuksetta jonkinasteinen psykososiaalisen toimintakyvyn lasku. Toimintakyvyttömyyden aste on tavallisesti melko suorassa suhteessa masennuksen oirekuvan vaikeuteen. Masennukseen liittyvä toimintakyvyttömyys ei lievity yhtä nopeasti kuin masennuksen oireet. Toimintakyvy palautuu yleensä hitaasti ja voi olla alentunut vielä useita viikkoja sen jälkeen, kun oireet ovat hävinneet. Syy tähän lienee se, että masennustilaan liittyy yleensä voimakas itsetunnon lasku, ja kielteinen kuva omasta arvosta korjautuu hitaammin kuin monet muut masennuksen oireista (Psykiatria 1999).

E. Oireet eivät selity esim. läheisen ja rakastetun ihmisen menetyksen aiheuttamalla surureaktiolla, oireet jatkuvat kauemmin kuin kaksi kuukautta menetyksen jälkeen tai niitä luonnehtivat toiminnan merkittävä huononeminen, sairaalloisen tarpeettomuuden tunne, itsemurha-ajatukset, psykoottiset oireet tai psykomotorinen hidastuminen.

DSM-IV:n vakavan masennustilan diagnoosi ei eroa merkittävästi tällä hetkellä Suomessa virallisena tautiluokituksena olevan ICD-10-luokituksen masennustilan diagnoosista, joskin kynnys diagnoosin asettamiseen on DSM-IV:n mukaisesti hieman korkeammalla, koska se vaatii yhden positiivisen oireen enemmän.

Lehtisen (1995) mukaan masennusoireita esiintyy väestössä noin 20%:lla, joten tämänhetkisen tiedon pohjalta voidaan sanoa joka viidennen kärsivän elämänsä aikana kliinisesti merkittävästä depressiosta. Naisilla masennusoireet ovat yleisempiä kuin miehillä. Eri tutkimuksien mukaan oireita esiintyy 18-34 %:lla naisista ja 10-19 %:lla miehistä. Varsinaisen depression eli masennusoireyhtymän esiintyvyys tutkimustulosten keskiarvona on miehillä 4.1 %, ja naisilla 7.8% ja molemmilla sukupuolilla yhteensä 6 %. Elinikäinen riski sairastua depressioon on naisilla 20-33 % ja miehillä 12-18 %. Depressiolääkkeiden käyttö on kaksinkertaistunut Suomessa 1990-luvulla, mikä on kuitenkin arvioidun hoidon tarpeen perusteella ollut myönteistä (Spoov ja Syvälahti 1996). Depressiolääkkeiden kulutuksen kasvuun yhtenä syynä on ollut selektiivisten serotoniin takaisinoton estäjien tulo markkinoille. Kulutusta ovat todennäköisesti lisänneet SSRI-lääkkeiden huomattavat edut vanhoihin depressiolääkkeisiin verrattuna sekä aktiivinen markkinointi lääketehtaiden taholta (Riska 1996).

Tilastollisesta yleisyydestään huolimatta depressio on silti ollut valitettavan alidiagnostisoitu sairaus. Hoitamattomina vakavasta depressiosta kärsivistä potilaista kroonistuu noin 12-20 % (Klaukka 1996). Etenkin depression monimuotoisuus vaikeuttaa sen tunnistamista ja hoitoa. Vakavastakaan masennustilasta kärsivä ei välttämättä subjektiivisesti koe olevansa varsinaisesti masentunut, ja on mahdollista, ettei lääkärille tarjoutuva oirekuva tuo ensisijaisesti mieleen masennustilaa. Masennustilan oireena voivat täten olla väsymys, ärtyneisyys, erilaiset pitkittyneet särkytilat ja somaattiset oireet, ahdistuneisuus, unettomuus, nuorilla epäsosiaalinen käytös, alkoholin tai lääkkeiden liikakäyttö ja vanhuksilla erilaiset kognitiiviset häiriöt ja pseudodementia (Huttunen 1996a).

Eräässä tutkimuksessa todettiin, että ensimmäisellä käyntikerralla terveyskeskuslääkärit tunnistivat vain noin 50 % depressiopotilaista. Kuitenkin tunnistetun depression hoidosta on saatu hyviä tuloksia. Vaikeimmistakin depressioista voidaan parantaa arviolta yli 80% potilaista. Depressiopotilaiden hyvä hoito edellyttää depression varhaista tunnistamista, viipymätöntä hoitoon ohjausta ja yksilöllisen hoito-ohjelman toteuttamista (EPSHP, Depression alueellinen hoito-ohjelma 1994).

Depressiolääkkeet ovat yleisnimitys lääkkeille, joilla pyritään vähentämään potilaan mielialaoireita, lievittämään ahdistuneisuutta ja rauhatonta käyttäytymistä sekä ehkäisemään oireiden uusiutumista. Keskivaikean tai vaikean masennustilan hoidon osana depressiolääke on tutkimusten mukaan paikallaan. Ilman depressiolääkitystä masennusoireet kestävät keskimäärin 1/2-1 vuotta. Lääkehoidon on osoitettu lyhentävän oireiden kestoa ratkaisevasti, ja ilman lääkitystä on suurempi vaara sairauden kroonistumiseen sellaisenaan tai oireiltaan lievempänä. Ilman lääkehoitoa myös psykoterapiaa on vaikeampi toteuttaa. Masennustilan lääkehoidon tulisi jatkua vähintään 4-6 kuukautta, vaikka potilas olisi suurimman osan hoitoajasta oireeton (Spoov ja Syvälahti 1996).

Masennuslääkkeiden hoidollinen teho on osoitettu täysin kiistattomasti merkittävässä osassa vakavia masennustiloja (Janicak ym. 1993, ks. Huttunen 1996b). Myös näitä lievemmissä tiloissa lääkehoidosta on usein hyötyä, mutta aivan lieväasteisissa masennustiloissa lääkityksen tehosta ei ole näyttöä. Lääkevaste on usein hyvä, jos oireistossa on masentuneen mielialan lisäksi pessimistiä ajatuksia, itsetuhoaikeita, unen ja ruokahalun häiriintymistä, toimintatarmon ja -kyvyn huononemista, keskittymiskyvyn ja kognitiivisten toimintojen heikkenemistä (Paykel ja Priest 1992, ks. Syvälahti 1995). Depressiolääkitys lievittää oireita 1-3 viikossa noin 60-70 %:lla potilaista, kun lumelääkkeen vastaava teho on noin 30 % (Klaukka 1996). Lääkevastetta odotetaan tavanomaisesti hoitoannoksella 2-3 viikkoa, ja jos lääke ei ole lainkaan tehonnut, suositellaan kokeiltavaksi annoksen suurentamista tai lääkkeen vaihtamista vaikutusmekanismiltaan toiseen. Toiseen lääkkeeseen vaihdettaessa joudutaan ottamaan huomioon mahdolliset interaktiot ja tarvittaessa pitämään lääkkeetön tauko, ennen kuin hoitoa voidaan jatkaa. Kliinisesti merkittäviä interaktioita esiintyy etenkin serotoniiniselektiivisten ja muiden lääkkeiden välillä (Spoov ja Syvälahti 1996).

Ensimmäiset tehokkaat depressiolääkkeet tulivat käyttöön 1950-luvulla, ja niiden käyttö laajeni vähitellen. Innostus lääkehoitoa kohtaan syttyi uudestaan 1980-luvun lopulla, jolloin kliiniseen käyttöön tuli uusia depressiolääkkeitä (SSRI:t ja selektiiviset MAO-A estäjät). Mikään varsinaisista depressiolääkkeistä ei kuitenkaan ole selkeästi toista tehokkaampi. Uusien lääkkeiden saavuttama suosio perustuu varsin voimakkaaseen markkinointiin, laajentuneisiin käyttöaiheisiin sekä parempaan turvallisuuteen ja haittavaikutusten vähäisyyteen verrattuna vanhoihin masennuslääkkeisiin. Parempi lääkkeiden siedettävyys vähentää lääkityksen keskeytyksiä ja sallii siten riittävän pitkän lääkehoidon, jolloin hoidon tehon voidaan olettaa olevan parempi.

Uusien lääkkeiden tulo markkinoille ja niiden edut vanhoihin lääkkeisiin siedettävyyden sekä turvallisuuden kannalta ovat johtaneet depressiolääkkeiden joskus avokätiseenkin määräämiseen entistä laajemmin käyttöaihein. Avokätinen depressiolääkkeiden määrääminen on herättänyt arvostelua sekä lääkkeiden mahdollisten haittavaikutusten takia että kustannussyistä.

Masennuksen oireet ovat psykologisia ja havaittavissa sekä potilaan käyttäytymisessä ja sosiaalisissa suhteissa että keskushermoston ja hormonaalisten järjestelmien toiminnassa. Depressiota kuvataankin usein bio-psyko-sosiaaliseksi häiriöksi, joka tarkoittaa depression ilmenevän kaikilla näillä alueilla, ja siten jokainen alue voi tarjota omat hoitokeinonsa. Terveydenhuollon arjessa depressiota ei aina nähdä näin laaja-alaisesti. Biologisten, psyykkisten ja sosiaalisten tekijöiden huomioimisessa pääpaino on nykytrendin mukaan kiinnittynyt depression biologiseen puoleen ja hoitokulttuuri on muuttunut kapea-alaisemmaksi (Solantaus 1996).

Masennustilan hoito vaatii potilaan tilanteen kokonaisvaltaista arviointia ja ymmärtämistä. Masennuksen lääkehoitoon tulee liittää tukea antava asenne ja potilaan huomioon ottaminen. Mahdollisuuksien mukaan depressiopotilaalle tulisi akuuttivaiheen jälkeen tarjota tilaisuus kognitiivisiin ja muihin depression hoidossa hyviksi osoitettuihin psykologisiin hoitomuotoihin (Syvälahti ja Saarijärvi 1994). Masennuslääkkeiden käytön keskeisenä ongelmana pidetään sitä, etteivät läheskään kaikki vakavista tai kroonisista masennustiloista kärsivät hyödy masennuslääkkeiden käytöstä. Kuitenkaan tietoa lääkkeiden tehosta yksittäisen potilaan kohdalla ei nykytiedon valossa voi saada muuta tietä,kuin toteuttamalla asianmukainen hoitokokeilu masennuslääkkeillä (Huttunen 1996b).

-Trisykliset antidepressiivit, TCA:t (amitriptyyli, nortriptyyli, doksepiini, klomipramiini, imipramiini, imipramiinioksidi, trimipramiini)

-Yhdistelmälääkkeet (esim. amitriptyyli sekä klooridiatsepoksidi, joka on bentsodiatsepiineihin kuuluva lääkeaine)

-Toisen sukupolven antidepressiivit (mm. maprotiliini, mianseriini, tratsodoni)

Useimpien depressiolääkkeiden vaikutustavat tunnetaan nykyään yksityiskohtia myöten, mutta sen sijaan syy näiden lääkkeiden masennusta lievittävään vaikutukseen on edelleen epäselvä (Psykiatria 1999). Useimmissa depression biologiaa koskevissa teorioissa häiriöiden oletetaan liittyvän aivojen neurokemiaan. Eniten on tutkittu keskushermoston välittäjäaineiden - noradrenaliinin, dopamiinin, serotoniinin ja asetyylikoliinin - osuutta. Kaikkia näitä on löytynyt niiltä aivoalueilta, jotka vaikuttavat unen säätelyyn, ruokahaluun ja tunteiden ilmaisuun (Ahokas ja Turtiainen 1998). Depression biologiaa selvitettäessä pääpaino on ollut erilaisissa neurofunktionaalisissa hypoteeseissa, joista kukin on keskittynyt vain yhteen välittäjäaine-järjestelmään. Tiedon lisäännyttyä kuva välittäjäaineiden (neurotransmitterien) välisistä interaktioista näyttää jatkuvasti mutkikkaammalta. Esimerkiksi monoamiinihypoteesi pyrkii selittämään depression monoamiinivälittäjäaineiden (noradrenaliini, dopamiini, serotoniini) funktionaalisen aktiivisuuden puutteena. Biologisten löydösten kausaalisuhteita on kuitenkin vaikea selvittää sen suhteen, mikä osoittaa primaarista patofysiologiaa ja mitkä ovat depressio-oireiden, kuten syömättömyyden ja unihäiriöiden seurauksia (Ahokas ja Turtiainen 1998).

Serotonerginen välittäjäainejärjestelmä on viime aikoina ollut keskeisin depression biologian tutkimuksessa. Serotoniini eli 5-hydroksitryptamiini (5-HT) syntetisoituu tryptofaanista, joka on essentiaalinen aminohappo. Monoamiinioksidaasi metaboloi serotoniinin 5-hydroksi-indolietikkahapoksi (5-HIAA). Aivojen serotoniinitaso riippuu veren tryptofaanipitoisuudesta, ja tähän perustuu tryptofaanin käyttö rauhoittavana ja masennuslääkkeenä. Yhdisteenä serotoniini löydettiin 1940-luvulla, mutta sen ominaisuudet neurotransmitterina havaittiin vasta noin 20 vuotta myöhemmin. Ensimmäinen viite serotoniinin ja masennuksen yhteydestä tuli havainnosta, että tryptofaani tehostaa MAO:n estäjän antidepressiivista vaikutusta. Kiinnostusta herätti myös havainto, että LSD, jonka rakenne on samankaltainen kuin serotoniinin, vaikuttaa voimakkaasti mielentilaan (Ahokas ja Turtiainen 1998). Serotoniini osallistuu mm. uni-valverytmien, ruumiinlämmön, seksuaalisuuden, ruokahalun ja kivuntunnon säätelyyn. Lisäksi on saatu runsaasti viitteitä siihen, että 5-HT-neuronit vaikuttavat emootioihin ja mielialaan. Tämänhetkiset tutkimukset viittaavat siihen että serotoniinilla olisi merkittävä rooli mielenterveyden häiriöissä. Yhtenä depression biokemiallisena perustana pidetään aivojen vähentynyttä serotoniiniaktiivisuutta. Ainakin osalla depressiopotilaista serotoniinin metaboliitin 5-HIAA:n pitoisuudet selkäydinnesteessä ovat terveisiin verrattuna pieniä. Alentuneen 5-HIAA-pitoisuuden on todettu olevan yhteydessä myös itsemurhariskiin sekä yleiseen impulsiivisuuteen ja aggressiivisuuteen. Erään hypoteesin mukaan vähentynyt 5-HT-neuronien aktiivisuus vähentää henkilön kykyä kontrolloida tunteitaan ja reaktioitaan eri tilanteissa, mikä johtaa ahdistuksen purkautumiseen aggressiivisuutena. Masennuksen hoidossa tehokkaiksi todetut lääkkeet, kuten SSRI:t suurentavat aivojen 5-HT-pitoisuutta ja lisäävät eläinkokeissa 5-HT:n keskushermosto- vaikutuksia, mikä on sopusoinnussa masennuksen 5-HT-hypoteesin kanssa.

Depression ja useiden neuroositasoisten häiriöiden hoidossa käytettävien lääkkeiden keskeisenä vaikutusmekanismina on synapsiraon serotoniinimäärin lisääminen joko lisäämällä serotoniinin eritystä (esim. mirtatsapiini), estämällä sen takaisinottoa presynaptiseen hermopäätteeseen (trisykliset masennuslääkkeet ja SSRI-lääkkeet) tai estämällä synapsiraon serotoniinin entsymaattista hajoittamista (MAO-estäjät) (Laine 1998). Depressiolääkkeiden neurokemialliset pitkäaikaisvaikutukset näyttävät kuitenkin olevan huomattavasti monimutkaisempia ja osittain päinvastaisia niiden akuuttien vaikutuksien kanssa. Onkin todennäköistä, että depressiolääkkeiden vaikutukset perustuvat niiden aiheuttamaan uuteen tasapainoon eri välittäjäainejärjestelmien välillä. Tähän liittyy eri välittäjäaineratojen toiminnan muutoksia sekä hermosolujen aktiivisuudessa että pre- ja postsynaptisten reseptorien määrässä ja herkkyydessä (Lääketieteellinen farmakologia ja toksikologia 1998).

Serotoniini-reseptorit (5-HT-reseptorit) jaetaan neljääntoista eri alatyyppiin niiden toiminnallisten ja rakenteellisten ominaisuuksien mukaan. 5-HT-reseptorien farmakologia on tällä hetkellä vilkkaan tutkimuksen kohteena. On odotettavissa, että lähivuosina 5-HT reseptorialatyyppien kautta vaikuttaville yhdisteille löydetään uusia sovellutusalueita.

Ensimmäinen tutkimuksen kohteeksi otettu serotoniiniselektiivinen lääkeaine oli fluoksetiini, josta lääketehdas Eli Lilly & Companyn tutkija D. T. Wong julkaisi ensimmäinen artikkelin vuonna 1974. Vuonna 1975 lääkeaineen nimi virallistettiin fluoksetiiniksi ja myöhemmin kauppanimeksi annettiin Prozac (Suomessa Fontex). Vuonna 1981 Yhdysvaltojen Food and Drug Administration (FDA) antoi luvan kontrolloitujen kliinisten tutkimusten suorittamiseksi fluoksetiinilla. Tutkimukset järjesti, valvoi ja rahoitti lääketehdas Eli Lilly ja ne saatiin päätökseen vuoden 1982 lopulla. Seuraavina vuosina Eli Lilly ja FDA kävivät läpi kerätyn materiaalin. Joulukuussa 1987 FDA antoi Eli Lillylle luvan fluoksetiinin markkinoimiseen ja Prozac tuotiin markkinoille heti tammikuussa 1988. Fluoksetiinista tuli todellinen menestys Eli Lillylle; vuonna 1989 vuosittainen myynti Yhdysvalloissa tavoitti rahallisesti 350 miljoonan dollarin rajan, joka oli enemmän kuin aikaisempina vuosina kaikkiin depressiolääkkeisiin yhteensä käytetty rahasumma. Vuonna 1990 Prozacin myynti tuplaantui ja Eli Lilly raportoi 650 000 reseptiä määrättävän joka kuukausi.

Tiedotusvälineissä puhuttiin suureen ääneen uudesta käänteentekevästä lääkkeestä, ja amerikkalainen psykiatri Peter D. Kramer julkaisi bestseller-kirjansa Listening to Prozac (1993) (suom. Mielen muuttajat, 1994), jossa hän kertoi fluoksetiinia käyttävien ihmisten tuntemuksista positiiviseen sävyyn. Ihmiset kertoivat, kuinka heidän olonsa on "parempi kuin koskaan ennen" ja kuinka he ovat löytäneet "oman todellisen itsensä" Prozacin avulla. Lääkkeen vuosittainen myynti oli vuonna 1993 lähes 1.2 miljardia dollaria. Lääketehdas Pfizer sai FDA:lta luvan joulukuussa 1991 tuoda markkinoille toisen SSRI-lääkkeen sertraliinin (Zoloft). Seuraavana FDA:n hyväksynnän sai paroksetiini (Paxil, Seroxat) ja tämän jälkeen fluvoksamiini (Luvox, Fevarin) ja sitalopraami (Cipramil). Alussa SSRI-lääkkeet oli tarkoitettu yksinomaan depression hoitoon, mutta käyttöaiheet ovat laajentuneet mm. paniikkihäiriöön, pakko-oireisiin, syömishäiriöihin, ahdistuneisuuteen ja premenstruaalitensioon.

Kuohunta Yhdysvaltojen tiedotusväleissä uudesta "ihmepilleristä" jatkui, esimerkiksi Newsweek-lehti julkaisi 7. helmikuuta 1994 etusivullaan artikkelin otsikolla "Shy? Forgetful? Anxious? Fearful? Obsessed? How science will let You change personality with a pill". Samoihin aikoihin pintaan alkoi nousta myös kritiikkiä SSRI-lääkkeitä ja niiden holtitonta käyttöä vastaan. Puhuttiin lääkkeen aiheuttamista negatiivisista persoonallisuuden muutoksista sekä väkivaltaisuuden ja itsemurha-alttiuden lisääntymisestä (Breggin 1994).

Tällä hetkellä markkinoilla olevat SSRI-lääkkeet ovat tulosta tutkimustyöstä, jonka päämääränä on ollut kehittää depressiolääkkeitä, jotka vastaavat tehokkuudeltaan vanhoja trisyklisiä depressiolääkkeitä, mutta jotka ovat turvallisempia ja paremmin siedettyjä.

SSRI-lääkkeiden ryhmään kuuluvat ja markkinoilla olevat lääkeaineet ovat fluoksetiini, fluvoksamiini, paroksetiini, sertraliini ja sitalopraami. Vaikka lääkkeiden pääasiallinen vaikutustapa aivoissa on sama, ne eroavat toisistaan kemialliselta rakenteeltaan ja osaksi myös vaikutuksiltaan. Keskeisimmät erot liittyvät puoliintumisaikaan, lääkeaineinteraktioihin ja hintaan.

Vallitsevan teorian mukaan selektiiviset serotoniin takaisinoton estäjät salpaavat nopeasti serotoniinin takaisinoton hermosolun tuojahaarakkeissa ja runko-osassa. Tämä johtaa presynaptisten autoreseptorien määrän ja/tai sitomiskyvyn laskuun normaalille tasolle. Solun serotonergisen hermovälityksen kasvaessa myös postsynaptisten reseptorien määrä ja/tai sitomiskyky laskee hitaasti normaalille tasolle. Siten serotoniinin pitoisuus soluvälitilassa lisääntyy ja masennuksen oireet helpottuvat (Psykiatria 1999). Masennuksen oireet eivät kuitenkaan helpotu välittömästi, vaan lääkeaineesta riippuen tarvitaan päivien tai jopa viikkojen pituinen hoito, ennen kuin masentuneen vointi alkaa kohentua (ns. terapeuttinen viive).

Serotoniiniselektiivisten depressiolääkkeiden haittavaikutukset (ks. taulukko 1) liittyvät serotoniinivaikutuksen lisääntymiseen keskushermostossa. Tavallisimmat ongelmat ovat hoidon alkuvaiheessa 10-30 %:lla potilaista esiintyvä pahoinvointi ja lisääntynyt hikoilu. Myös päänsärkyä, vapinaa ja unihäiriöitä tavataan suhteellisen usein ensimmäisten hoitoviikkojen aikana. Seksuaalitoimintojen häiriöt ovat myös mahdollisia (Spoov ja Syvälahti 1996).

Mahdollisia ruuansulatuskanavan häiriöitä ovat pahoinvointi, oksentelu, suun kuivuminen, makumuutokset ja ripuli. Painonlaskua ja ruokahaluttomuutta saattaa myös ilmetä. Mahdollisia keskushermostollisia haittavaikutuksia ovat unettomuus, kiihtyneisyys, vapina, hermostuneisuus, ahdistuneisuus, päänsärky, huimaus, mania tai hypomania. Täysin päinvastaisia haittavaikutuksia voi myös ilmetä, kuten uneliaisuutta ja heikkouden tunnetta (Labellarte et al 1998).

Erityisesti paniikkikohtauksista tai -häiriöstä kärsivillä ilmenee usein haittavaikutuksina ahdistuneisuutta tai kiusallista motorista levottomuutta, etenkin jos lääkehoito aloitetaan heti tavanomaisilla masennushoitoannoksilla. Seksuaalitoiminnanhäiriöt ja erityisesti ejakulaatio- ja orgasmivaikeudet ovat suhteellisen yleisiä, ja ne korreloituvat käytettyyn annokseen. Osalla masennuspotilaista annoksen puolittaminen hävittää seksuaalitoimintahäiriön ilman hoitovaikutuksen menetystä. On kuitenkin huomattava, että masennustiloissa libido on usein heikentynyt, ja masennuslääkkeet useimmiten korjaavat masentuneen seksuaalitoimintoja (Huttunen 1996a). Paroksetiinilla saattaa olla vaikutuksia typpioksidi-synteesin estoon. On esitetty arveluita, että paroksetiinin typpioksidi-vaikutukset ovat suhteessa seksuaali-toimintojen häiriöihin, joita on ilmennyt paroksetiinilla enemmän kuin muilla SSRI-ryhmän lääkkeillä (Goldstein 1998).

Serotoniiniselektiivisten lääkkeiden haittavaikutukset ovat yleisesti ottaen lieviä, osin ohimeneviä ja käytettyyn annokseen korreloivia (mm. vapina, ahdistuneisuus, levottomuus, pahoinvointi). Hoidon alussa annokseen korreloivaa ahdistuneisuutta, motorista levottomuutta tai vapinaa lievitetään usein samanaikaisella bentsodiatsepiinin tai beetasalpaajan käytöllä.

Suosituksena on, että masennuspotilaalle kerrotaan selkeästi mahdollisista haittavaikutuksista. Potilaalle olisi erityisen tärkeää mainita, että haittavakutuksista ahdistuneisuus tai motorinen levottomuus voi ohimenevästi voimistua. Näiden oireiden yleensä ohimenevä voimistuminen muutenkin ahdistuneilla masennuspotilailla voi lisätä selkeästi heidän itsemurha-alttiuttaan (Huttunen 1996a). Haittavaikutukset vaihtelevat tietyissä rajoissa lääkekohtaisesti, ja valmisteen vaihtaminen toiseen saman ryhmän lääkkeeseen auttaa usein pääsemään eroon hoidon jatkamisen kannalta liiallisista haittavaikutuksista. Farmakokineettisten tietojen pohjalta sertraliinia on suositeltu ensisijaiseksi SSRI-lääkkeeksi useimmille depressiopotilaille (Goldstein 1998).

SSRI-lääkkeistä aiheutuneita vieroitusoireita on kuvattu useissa tapausselostuksissa. Vieroitusoireet ovat hoidon loputtua kestäneet muutamista päivistä muutamiin viikkoihin. Yleisimpiä oireita ovat olleet huimaus, pahoinvointi, päänsärky ja näköhäiriöt. Äkillinen lääkehoidon lopettaminen on yhdistetty myös hypomaniaan, nopeisiin mielialan vaihteluihin, aggressioon ja itsemurhavaaraan. Oireiden välttämiseksi on suositeltu ettei lyhytvaikutteisten (sertraliini, sitalopraami ja fluvoksamiini) SSRI-lääkkeiden annostelua keskeytettäisi äkillisesti. Kliinisen tiedon perusteella vieroitusoireettomimpia ovat hitaammin elimistöstä poistuvat fluoksetiini ja paroksetiini (Labellarte et al 1998).

SSRI-lääkkeiden käyttöä raskauden ja imetyksen aikana ei suositella, koska niiden vaikutuksia sikiöön ja vauvaan ei ole tällä hetkellä tarpeeksi tarkkaan selvitetty.

Moni masennuspotilas käyttää samanaikaisesti useita eri lääkkeitä. Syynä tähän voi olla muu depression ohella ilmenevä psyykkinen oirelu, mikä vaatii depressiolääkityksen lisäksi tilapäisesti tai pitkäaikaisesti muuta lääkehoitoa. Samanaikainen lääkehoito somaattisen sairauden takia on myös yleistä. Kun SSRI-lääkkeitä käytetään yhdessä jonkin muun lääkeaineen kanssa, on tärkeää olla selvillä mahdollisista lääkkeiden interaktioista toistensa kanssa. Masennuspotilasta hoitavan lääkärin tulisi ollaan tarkkaan selvillä mahdollisista muista potilaalle määrätyistä lääkkeistä ja välttää ns. "polyfarmasiaa".

SSRI-lääkkeiden puoliintumisajat ilmoitetaan tavanomaisesti kerta-annoksen mukaan. Puoliintumisajat plasmassa ovat:

Huomattavaa on, että fluoksetiinin aktiivisen metaboliitin norfluoksetiinin puoliintumisaika on pitkä, keskimäärin 146 tuntia (77-235 t). Muilla SSRI-lääkkeillä ei tunneta olevan käytännössä merkittäviä metaboliitteja. Siirryttäessä fluoksetiinista muun depressiolääkkeen käyttöön tulee erityisesti huolehtia, että lääke ehtii poistua riittävästi verestä, jotta vältettäisiin mahdolliset farmakodynaamiset interaktiot (Spoov ja Syvälahti 1996).

Farmakodynaamiset interaktiot syntyvät, kun lääkeaineet estävät tai lisäävät toistensa vaikutuksia. Syynä on tavanomaisesti kahden eri lääkeaineen vaikutus aivojen samoihin tai läheisiin reseptoreihin.

Eri masennuslääkkeiden välisiä farmakodynaamisia interaktioita on vaikea ennakoida ja tutkia. Käytössä oleva tieto perustuu pääasiassa tapausselostuksiin tai kliinisiin tutkimuksiin, joissa on käytetty samanaikaisesti kahta masennuslääkettä

Serotonergisten lääkkeiden yhteiskäyttö ja kahdella erilaisella farmakologisella mekanismilla aikaan saatu serotoniinin vaikutuksen lisäys aivojen synapseissa saattaa johtaa ns. serotoniinisyndroomaan, jonka oireita ovat mm. kuume, kiihtyneisyys, sekavuus, vapina, takykardia, lihasjäykkyys, kooma ja pahimmillaan kuolema. Serotonergisia depressiolääkkeistä ovat erityisesti SSRI:t, klomipramiini, tratsodoni sekä MAO-estäjät. Varovaisuutta on noudatettava myös SSRI:n ja tryptofaanin samanaikaisessa käytössä. Useiden serotonergisten lääkkeiden yhteiskäyttö edellyttää lääkehoitoon liittyvän riskin hyvää tuntemista ja hoidettavan potilaan hyvää seurantaa, eikä sitä voi suositella muutoin kuin erityistapauksissa (Laine 1998).

Depressiolääkkeiden tehokkuus ja pitoisuuksien vaihtelu on suurta yksilöiden välillä. Suurin syy pitoisuusvaihteluihin on yksilöiden erilainen kyky metaboloida depressiolääkkeitä. Eniten on tutkittu sytokromi P-450-entsyymijärjestelmää. Maksassa on 5-10 merkittävää isoentsyymiä. Eri entsyymeillä on oma, osittain päällekkäinen substraattispesifisyytensä, ja niille on ominaista suuri aktiivisuusvaihtelu yksilöittäin (Spoov ja Syvälahti 1996).

Farmakokineettiset yhteisvaikutukset johtuvat useiden SSRI-lääkkeiden ominaisuudesta toimia sytokromaalisten P450 (CYP450)-isoentsyymien substraattina ja/tai estäjänä. (ks. taulukko 2) Kombinoituna saman isoentsyymin kautta metaboloivaan toiseen lääkeaineeseen ne voivat nostaa aineen tai sen metaboliitin pitoisuuden veressä jopa viisinkertaiseksi.

Fluoksetiini, paroksetiini ja pienemmässä määrin myös sertraliini estävät maksan sytokromaalista CYP2D6-entsyymiä. Tämän entsyymin substraattina ovat mm. trisykliset masennuslääkkeet, etyylimorfiini, kodeiini, dekstrometorfaani, monet neuroleptit, eräät rytmihäiriölääkkeet (meksiletiini, flekainidi, propafenoni) ja beetasalpaajat (alprenololi, metoprololi, propranoli, timololi). Näiden lääkkeiden plasmapitoisuus voi suurentua yhteiskäytössä etenkin fluoksetiinin ja paroksetiinin kanssa, joten kyseisten lääkkeiden annosta tuli pienentää ainakin puoleen (Spoov ja Syvälahti 1996). Fluoksetiini estää CYP2D6:n lisäksi myös maksan CYP3A3/4 isoentsyymiä sekä vaikuttaa mahdollisesti CYP2C19 ja CYP2C9/10 isoentsyymien toimintaan estävästi (Goldstein 1998).

Fluvoksamiini ei estä maksan CYP2D6-entsyymiä, mutta sen sijaan se estää kahta muuta maksan sytokromaalista isoentsyymiä, CYP1A2-entsyymiä ja CYP2C19-entsyymiä . CYP1A2-isoentsyymin substraatteja ovat mm. trisykliset masennuslääkkeet, kofeiini, teofylliini, propranololi ja fenatsoni, joiden plasmapitoisuus voi kohota, jos niitä käytetään yhdessä fluvoksamiinin kanssa.

Sertraliini ja sitalopraami estävät nykytiedon valossa vain vähän maksan sytokromaalisia isoentsyymejä. Tämän vuoksi ne ovat SSRI-lääkkeistä käyttökelpoisimpia vaihtoehtoja niille potilaille, jotka käyttävät samanaikaisesti neuroleptejä, tiettyjä beetasalpaajia, rytmihäiriölääkkeitä tai muita em. isoentsyymien kautta metaboloituvia lääkkeitä (Huttunen 1996a).

Isoentsyymien CYP2C19 ja CYP2D6 aktiivisuus on sikäli erikoista, että se on polymorfisesti jakautunut. Väestö voidaan jakaa geneettisten ominaisuuksien perusteella alaryhmiin. Eurooppalaisesta väestöstä 2-3 %:lta puuttuu CYP2C19-entsyymi (ns. mefenytoiini- hydroksylaasi) ja noin 7 %:lta puuttuu CYP2D6-entsyymi (ns. debrisokiinihydroksylaasi). Kyse on autosomaalisesti resessiivisesti periytyvästä ominaisuudesta, ja poikkeavia yksilöitä kutsutaan hitaiksi metaboloijoiksi. Heidän lääkepitoisuutensa kasvavat helposti suuriksi tavanomaisillakin annoksilla, mikäli depressiolääke metaboloituu puutteellisesti toimivan isoentsyymijärjestelmän kautta. Toisaalta entsyymiaktiivisuus voi vaihdella väestössä muutenkin huomattavasti geneettisten ja ympäristötekijöiden sekä lääkkeiden yhteisvaikutusten takia. P-450 entsyymijärjestelmä tunnetaan kuitenkin yhä puutteellisesti ja tiedot täydentyvät jatkuvasti uusien tutkimustulosten myötä (Spoov ja Syvälahti 1996).

Masennuslääkkeiden käytön nopea lisääntyminen on herättänyt keskustelua lääkkeiden käytön perusteista ja lääkehoidon oikeuttamisesta ainoaksi depression hoitomuodoksi. Lähes kaikki asiantuntijat ovat korostaneet lääkehoidon asemaa muiden hoitomuotojen rinnalla ja vastustaneet sen käyttöä ainoana hoitomuotona psyykkisiin sairauksiin. Uudetkin masennuslääkkeet auttavat parhaiten yhdistettynä psykoterapiaan. KELA on kuitenkin vähentänyt psykoterapian korvaamista, mutta samaan aikaan depressiolääkkeisiin annettavat korvaukset ovat kohonneet huimasti. On saatettu ajatella, että psyykepotilaan omien merkitysten kuuntelu psykoterapiassa on tarpeetonta, kun samasta on mahdollista selvitä lääkehoidolla. On myös epäselvää, kohtaavatko lääkkeiden käyttö ja tarve; käyttöä ilmenee kevyemmillä käyttötarkoituksilla, ja samaan aikaan osa masennuksesta jää edelleen hoitamatta.

Masennuksen lääkehoidon herättämiin voimakkaisiin puolesta tai vastaan -näkemyksiin ottaa kantaa Huttunen (1996b), painottaen vapautumista moralistisesta suhteesta psyykelääkkeiden käyttöön psyyken tasolla ilmenevien oireiden hoidossa, jotta asiallinen keskustelu lääkkeiden hyödyistä ja haitoista olisi mahdollista. Huttunen näkee masennuslääkkeet mahdollisuutena tarjota lievitystä psykososiaalisten ongelmien aiheuttamaan masennukseen ja hätään. Psyykelläkin on biologinen ulottuvuutensa ja ratkaisemattomilla psykososiaalisilla ongelmilla ja ristiriidoilla usein biologiset seurauksensa, eikä kyse ole vain keinosta lakaista masennuksen taustalla olevat erilaiset psykologiset tai yhteiskunnalliset tekijät maton alle. Aseenteellisen lääkekielteisyyden hän näkee masennuspotilaiden kannalta erityisen vaarallisena. Dosentti Huttunen on kuitenkin valmis arvostelemaan psykiatrian medikalisoitumista:

"- - Alan (psykiatrian) tuoreimmassa oppikirjassa on kovin niukasti elämysmaailmasta ja tunteista. Kohta tämä ala tuntuu olevan yhtä aivotutkimusta. Miten sitten hoidetaan vaikka mustasukkaisuutta. - - Esimerkiksi masennuspotilasta voidaan hoitaa yhdellä tai kahdella lääkkeellä - tai hän saattaa tarvita terapiaa. Lääkärin on omasta koulukunnastaan huolimatta pysyttävä muuttamaan hoitomenetelmää, jos yksi ei ala tehota. Ihannetapauksessa potilas ja lääkäri tekevät yhdessä työtä potilaan parantumiseksi", Huttunen sanoo. (Helsingin Sanomat 20.11.1999)

Filosofi Jyri Puhakainen on tuonut julkiseen keskusteluun voimakkaita mielipiteitä vastustaessaan ihmismielen redusoimista neurokemiaksi. Puhakainen kyseenalaistaa ihmisen elämän medikalisoimisen ja kysyy maallikon näkökulmasta: "Onko suurella osalla suomalaisista aivoissaan serotoniiniaineenvaihdunnan häiriö vai onko ihmisten elämisen mieli kateissa?" Puhakaisen mukaan mielen ongelmia pitäisi tarkastella ihmisen olemassaolon, merkitysten annon ja kokemusmaailman muodostumisen kysymyksinä eikä sairauksina, joita voidaan hoitaa neurokemiaa muuttamalla. Puhakainen korostaa kuitenkin ihmisen itsemääräämisoikeutta ja vapautta valita itselleen sopivin keino selvitä elämänsä haasteista. Vasta-argumenttina voidaan esittää se tosiasia, että vaikeasta masennuksesta kärsivä kokee usein valinnanvapautensa kutistuneen, eikä hänellä riitä voimia nousta ylös ahdingostaan. Tällaisessa tilanteessa masennuslääkkeet voivat tarjota juuri ensimmäisen keinon parantumisen tiellä. Pyrkimystä nähdä masennus sairauskäsitteen ulkopuolelta on pidetty tervetulleena masennuksen monimuotoisuutta käsittelevään keskusteluun. Masennus voidaan nähdä tilanteena, jossa masentunut on uudelleen arvioimassa elämänsä suuntaa, tavoitteitaan ja mahdollisuuksiaan. Laajemmassa mittakaavassa Puhakaisen käsitykset yhteiskuntamme lisääntyneestä henkisestä hädästä ovat varsin perusteltuja. Ennaltaehkäisevään mielenterveystyöhön on käsitykseni mukaan syytä kiinnittää huomita. Masennuksesta keskusteleminen ja sen julkituominen ovat jo osaltaan ennaltaehkäiseviä keinoja, mutta eivät varmastikaan riittäviä.

Masennuksen psykiatrisen hoidon laatuun on kiinnitettävä huomiota, ja ongelmallista on juuri hoidon kaventuminen pelkästään biologiseen puoleen. Solantaus (1996) erittelee viisi syytä, jotka tuovat paineita muuttaa hoitokäytäntöä kapea-alaiseksi lääkehoidoksi:

1. Taloudellisten supistusten vaikutus terveydenhuollon toimintaan. Hoitohenkilökunnan väheneminen ja samalla potilasmäärien kasvaminen. Aika yhtä potilasta kohti vähenee ja tilanne tukee vahvasti lääkkeiden käyttöä ja niiden oikeutusta ainoana hoitona.

2. Lääkkeiden valmistus ja markkinointi ovat liiketoimintaa, mikä tuo kuvaan uuden voimavektorin. Lääkkeiden käyttöä vahvistetaan lääketieteen ulkopuolisin keinoin ja motiivein. Mainonta lisää myyntiä ja mainonnalla luodaan positiivisia mielikuvia, jotka liitetään lääkkeeseen. Onnistunut mainonta saa lääkärit luottamaan enemmän lääkkeisiin, ja hoidon painopiste siirtyy enemmän lääkkeiden puolelle.

3. Psykiatrian poikkeava status tieteiden joukossa. Psykiatria on ollut kuin lääketieteen lehtolapsi. Depression biokemia ja mahdollisuus lääkehoitoon auttavat psykiatriaa lunastamaan paikkansa lääketieteen piirissä.

4. Työelämän tuomat paineet lääkehoidolle. Suomessa tehdään tällä hetkellä ylitöitä enemmän kuin koskaan ennen. Tiivis työtahti vaatii jatkuvaa korkeata psyykkistä kuntoa ja mielenvirettä, mikä on mahdottomuus inhimilliselle ihmiselle. On täysin mahdollista, että työssään uupunut ihminen tulee psykiatrin vastaanotolle ja pyytää lääkitystä, jotta työnteko taas sujuisi. Sairaslomalle jääminen, erityisesti jos se tapahtuu psykiatrisen syyn takia, voi vaarantaa työpaikan.

5. Keskustelua on käyty myös ns. kosmetiikka-psykofarmakologiasta (etenkin Yhdysvalloissa, ns. Prozac-ilmiö) eli antidepressanttien määrämisestä pelkästään tarkoituksena tehdä ihmisistä sosiaalisempia ja enemmän elämästään nauttivia. SSRI-lääkkeitä on nimitetty "onnellisuuspillereiksi", ja niiden edesvastuutonta määräämistä on USA:ssa jouduttu tutkimaan Psykiatriyhdistyksen toimesta.

Solantauksen mukaan psykiatrian siirtäessä painopistettään biologian suuntaan se eräällä lailla luopuu omasta erikoisosaamisestaan, ihmisen mielen prosessien tuntemuksesta. Solantaus korostaa ulkoisten, mahdollisten masennusta aiheuttaneiden tekijöiden haltuunottoa ja kysyy, miksei esimerkiksi työnhakua voi harjoitella osana psykiatrista hoitoa. Solantauksen mukaan on tärkeää, että masentunut yksilö saa tukea oman itseymmärryksensä kehittämiseen. Itseymmärryksellä tarkoitetaan sitä, että masennukseen johtaneet ulkoiset tapahtumat tulisi liittää masentuneen sisäisiin kokemuksiin ja masentuneen tulisi pyrkiä ymmärtämään oma tilanteensa laaja-alaisesti ja pohtimaan etenkin sitä mitkä ympäristöstä tehdyt tulkinnat ovat johtaneet masennukseen.

Kriittisessä, depressiolääkkeiden käyttöä koskevassa keskustelussa on tärkeä erottaa toisistaan psykiatrinen hoito, jonka osana lääkkeet ovat, ja kapea-alainen hoitokäytäntö, jossa psyykkinen hoito redusoituu lääkehoidoksi. Jos kahta näin erilaista hoitokäytäntöä ei pidetä erillään, syyllistetään masennuslääkkeitä määräävä lääkäri ja niitä käyttävä potilas. Pahimmillaan se voi johtaa siihen, että lääkkeitä tarvitseva potilas jää ilman lääkehoitoa (Solantaus 1996).

Lääkekehittely on osa lääketehtaiden välistä kilpailua, ja markkinoinnin on oltava tehokasta. Tutkimukset ovat osoittaneet, että lääkärit saavat tietonsa uusista lääkkeistä pääasiassa lääketeollisuuden mainoksista ja että mainokset vaikuttavat siihen, mitä lääkkeitä lääkärit määräävät. Tästä johtuen on mahdollista, ettei masennuspotilas saa läheskään aina parasta ja taloudellisesti järkevintä lääkettä. Potilaan näkökulmasta katsoen on tärkeää, että lääkemainonnan sisältämää informaatiota kontrolloidaan (Riska 1996). Lääketehtaiden levittävät informaatio markkinoimistaan lääkkeistä saattaa olla pahimmassa tapauksessa hyvinkin yksipuolista, koska pääasiallisena tavoitteena on nostaa myyntilukuja.

Depressiolääkkeiden raju markkinointi on myös johtanut tilanteeseen, jossa potilaille tarkoitetut, ilmaiset näyte-erät ovat olleet suurempia kuin sallitut. Lääkelaitos on joutunut puuttumaan määräysten vastaiseen markkinointiin, esimerkiksi Orion-yhtymä jäi kiinni liian suurien näyte-erien jakamisesta joitakin vuosia sitten. Kilpaileva lääketehdas teki Lääkelaitokselle ilmoituksen, jolloin Orion-yhtymä kertoi liian suurten näyte-erien jakamisen johtuneen markkinointikirjeen epätarkkuuksista (Helsingin Sanomat 19.7.1997).

Masennuslääkkeissä liikkuvia rahoja kuvastaa hyvin se, että Cipramil (sitalopraami) oli vuonna 1998 rahalliselta arvoltaan Suomen myydyin lääkevalmiste, ohittaen toiseksi myydyimmän käsikauppavalmiste Buranan (ibuprofeeni) (lähde: Lääketietokeskus).

Hemminki (1996) tuo esiin historiallisia tietoja eri psyykelääkkeiden haitta- ja riippuvuuskeskustelusta ja vertaa niitä tämänhetkisiin väitteisiin uusien masennuslääkkeiden erinomaisuudesta ja depression alidiagnostiikasta. Hänen kriittisiä johtopäätöksiään ovat:

- Alkuinnostus uusiin lääkkeisiin on profession ja teollisuuden synnyttämää.

- Sivuvaikutuksia ei aktiivisesti etsitä ja niiden (passiivinen) esiintulo vie aikansa.

- Ensimmäisistä sivuvaikutushavainnoista vaikutusten hyväksyntään on viive; osittain aktiivisen vastustuksen vuoksi.

- Riippuvuus on tähän asti raportoitu kaikille muille riittävän kauan aikaa käytössä olleille psyykelääkkeille paitsi neurolepteille ja joillekin masennuslääkkeille (epäselvää on, onko kyseessä tutkimuksen puute vai todellisuus).

- Aika lääkkeen markkinoille tulosta riippuvuusongelman hyväksyntään on ennakoimaton eikä korreloi riippuvuutta aiheuttavaan ominaisuuteen.

- Jos markkinoilla on tarjolla uusi vaihtoehto, entisten lääkkeiden ongelmat hyväksytään tai niitä liioitellaan, jotta uudelle lääkkeelle saataisiin elintilaa.

- Uusien masennuslääkkeiden haitat, riippuvuuden synty mukaan lukien jää nähtäväksi.

Eräät tutkijat ovat esittäneet, että SSRI-lääkkeiden tullessa markkinoille niiden haittavaikutuksia on selvästi vähätelty, eikä niitä ole myöskään aktiivisesti etsitty. SSRI-lääkkeitä on mainostettu huomattavasti paremmalla siedettävyydellä verrattuna vanhoihin trisyklisiin masennuslääkkeisiin. Demott (1999) toteaa uusimpien tutkimusten kuitenkin osoittavan, etteivät SSRI-lääkkeet eroa siedettävyytensä kannalta kovinkaan dramaattisesti trisyklisistä lääkkeistä. Haittavaikutukset ja hoidon keskeytykset ovat tutkimuksissa olleet molemmilla lääkeryhmillä määrällisesti hyvin lähellä toisiaan. On ilmennyt myös, että pitkäaikaisessa hoidossa SSRI-lääkkeet aiheuttavat enemmän haittavaikutuksia kuin aikaisemmin osattiin odottaa (Sherman 1998). Nähtävästi vasta nyt, alkuinnostuksen laannuttua uusien depressiolääkkeiden haittavaikutukset vanhoihin lääkkeisiin verrattuna alkavat tulla ilmi totuudellisemmassa asussaan.

Riippuvuusongelman mahdollisuutta pohdittaessa tulisi ensimmäiseksi määritellä, mitä riippuvuudella tarkoitetaan. Hemminki (1996) antaa yhden määritelmän: "Kyvyttömyys vastustaan tapaa/lopettaa tapa ottaa psyykeen vaikuttavaa lääkettä." Huttusen (1996b) mukaan uudet masennuslääkkeet eivät ole luonteeltaan alkoholin tai psykostimulanttien tapaan psyykkistä riippuvuutta aiheuttavia euforisoivia aineita. Lääkehoidon äkillisen lopettamisen yhteydessä voi kuitenkin ilmetä vieroitusoireita. Huttunen varoittaa, ettei ohimenevistä vieroitusoireista tulisi asiattomasti pelotella, koska se voi muodostua esteeksi hoidollisesti perusteltuun lääkkeen käyttöön. Tällä hetkellä ei ole tiedossa mitään siihen viittaavaa, että SSRI-lääkkeet aiheuttaisivat laajemmassa mittakaavassa lääkeriippuvuutta mutta lienee mahdollista, että asian lopullinen luonne jää edelleen nähtäväksi.

Hemminki (1996) pitää ongelmallisena juuri toteamusta, että "lääke on vaaraton kunnes toisin on todettu". Hänen mukaansa lääketeollisuudella ei yleensä ole halua rahoittaa haittavaikutuksia ja riippuvuutta tutkivaa tutkimusta, eikä lääkäreillä ole halua todeta toimintaansa vahingolliseksi. Molemmilla on siis syynsä odottaa ja toivoa ettei ongelmia olisi tai että ne tulisivat esiin vasta silloin kun uusi lääke on kehitetty. Siten on mahdollista käyttää vanhan lääkkeen ongelmia uuteen siirtymisen syynä.

Uusien lääkkeiden mukanaan tuoma ja varsin problemaattinen koskemetiikka-psykofarmakologia herättää helposti kysymyksen: "Kuinka ujo on liian ujo?" Joudutaanko tulevaisuudessa muuttumaan yksilön persoonallisuutta lääkkeillä, jotta voitaisiin taata menestyminen yhteiskunnassa? Voimme joutua tarkasti pohtimaan kysymystä, missä onkaan persoonallisuuden piirteen ja psykopatologian välinen raja eli mitä tulisi hoitaa ja mitä ei.

Farmakologian professori Esa Korpi kirjoittaa otsikolla "Parempi itsetunto lääkkein?"

"- - Ihmisen halu muuttaa minuuttaan saattaa kertoa huonosta itsetunnosta. Positiivisesti ajateltuna itsetunnon kohotus farmakologisesti voisi auttaa yksilöä toteuttamaan itseään ja siten tasapainottamaan rohkeiden ja röyhkeiden valtaa tulevaisuuden yhteiskunnassamme. Huumeista haetaan elämyksiä ja onnellisuutta, mutta aivot pyrkivät yleensä tasapainotilaan: toistuvaa käyttöä seuraa sietokyvyn kasvu ja vieroitusoireet. Palautuminen kohti tasapainotilaa aineen vaikutuksen loputtua tuo esiin entistä voimakkaampina ne oireet, joita on paettu. Huumeiden aiheuttamat aivosolujen toiminnan muutokset ovat hyvin pysyviä. Siksi on arveluttavaa korjata terveen ihmisen kosmeettisia psyykkisiä oireita tai lisätä hänen suorituskykyään muuttamalla aivojen kemiallista tasapainoa ilman huolellisia pitkäaikaiskokeita. En usko, että huumeita käyttämällä voisimme luoda pysyvästi onnellisemman ihmiskunnan. Vai voidaanko aivojen toimintaa palauttaa tulevaisuuden lääkeainein siihen neitseelliseen tilaan, jossa yksilön aivot eivät ole kokeneet elimistön ulkopuolelta tulleiden kemiallisten aineiden aiheuttamia rakenteiden ja toiminnan muutoksia? Ottavatko hermostotutkijat tällaisen haasteen vastaan?

Uudet kohdemolekyylit johtavat näin uusiin lääkekehitysideoihin, joista enenevä osa voi suuntautua ns. elämäntyyliosastolle, johon voidaan laskea psyyken lievät "heikkoudet" ja "poikkeavuudet". Pidän kuitenkin ensiarvoisen tärkeänä, että aivolääkkeiden kehityksen kohteina säilyvät ensi vuosisadallakin elimelliset aivosairaudet ja lääkeriippuvuuden hoito."

Ei ole myöskään täysin selvää, tuovatko antidepressantit ylimääräistä onnellisuutta ihmisille, joita ei voi diagnosoida masentuneiksi. On kuitenkin selvää, että aivojen kemiaa muuttavat lääkeaineet vaikuttavat jollain tapaa myös diagnostisesti terveisiin ihmisiin, vähintäänkin mahdollisten haittavaikutusten muodossa. Aihetta on tutkittu hyvin vähän, mutta esimerkiksi Knutson, Wolkowitz et al. 1998 päätyivät tutkimuksessaan tulokseen, että SSRI-lääkkeet vähensivät merkittävissä määrin terveiden koehenkilöiden negatiivisia tunnekokemuksia ja lisäsivät liittyvää (sosiaalista) käytöstä.

Huttunen (1996b) arvelee uusien lääkkeiden korkeahkon hinnan ja psykiatristen lääkkeiden käyttöön liittyvän häpeän estävän varsin tehokkaasti ainakin pidempiaikasen hoidollisesti perusteettoman masennuslääkkeiden käytön. Myös lääkkeiden mahdolliset haittavaikutukset nostavat kynnystä käyttää masennuslääkkeitä tarpeettomasti tai diagnostisesti riittämättömin perustein.

Saatamme nähdä uhkakuvia kosmeettisen psykofarmakologian noususta tulevien ja entistä spesifistisempien lääkkeiden avulla. Aldous Huxley kuvasi kirjassaan Uljas uusi maailma (1932) utopiaa, jossa ihmiset pysyivät jatkuvassa onnentilassa nauttimalla "somaa", hypoteettistä huumetta, ja siten tyytyivät tilaansa eriarvoisen yhteiskunnan jäseninä. Tällä hetkellä olemme kaukana Huxleyn painajaismaiseksi kuvatusta utopiasta, mutta lienee syytä tiedostaa, mihin suuntaan voimme pahimmillaan olla menossa. On kuitenkin esitetty, että ns. täsmälääkkeet ovat todellakin kaukaista utopiaa, koska aivoissa ei ole minkäänlaista täsmätoimintaa. Koko hermoston toiminnan tasapaino muuttuu, jos yksittäisen aineen määrää muutetaan. Aivojen toiminta miljardeissa synapseissa on käsittämättömän monimutkaista, eikä sitä nykytiedon valossa ole mahdollista ohjailla tarkasti yksinkertaisilla kemikaaleilla.

On muistettava koko inhimillisen tunneskaalan monimuotoisuus; ihmisen elämään kuuluvat niin ilot kuin surutkin, voitot ja tappiot. Jokaisella ihmisellä on joitain "oireita", joita voitaisiin yrittää mielialalääkkein hoitaa (ujous, lievät pakko-oireet, lievä riippuvuus jne). Jos kaikki oireet yritettäisiin poistaa ja asettaa koko ihmiskunta psyykkisiltä ominaisuuksiltaan Gaussin käyrän keskivaiheille, näkisin sen yrityksenä kadottaa ihmisten inhimillisyys. Mielestäni psyykkisestä hoitotyöstä päättävien tulisi kuitenkin miettiä, minkä kannan he ottavat tulevaisuudessa uusiin, spesifistisempiin ja yhä paremmin siedettyihin mielialalääkkeisiin. Törmäämme väistämättä kysymykseen medikalisaatiosta: onko oikein käyttää lääkkeitä arkielämän ongelmien ratkomiseen?

Serotoniiniselektiiviset lääkkeet ovat tällä hetkellä ensisijainen valinta masennuksen lääkehoidoksi. Jokaisella SSRI-ryhmän lääkkeellä on etunsa ja haittansa, lääkkeen valitseminen on täysin masennuspotilasta hoitavan lääkärin päätettävissä. Lääkehoito on tehokkainta, jos lääkäri on selvillä SSRI-lääkkeiden eroista ja osaa siten valita potilaalle parhaiten sopivan lääkevalmisteen ottaen huomioon tehokkuuden, haittavaikutusten minimoimisen sekä taloudelliset seikat.

Tässä tutkielmassa ei puututtu SSRI-lääkkeiden käyttöön lapsilla ja vanhuksilla. Näiden erityisryhmien hoito vaatii tiettyjä huomioita sekä suurempaa harkintaa lääkevalmisteen valinnassa. Huomiota vaativa asia on myös depressiolääkkeiden ns. "cost-effective"-suhde. Vanhat trisykliset lääkkeet ovat huomattavasti halvempia kuin uudet depressiolääkkeet, ja ne voivat joissakin tapauksissa olla järkevämpi ratkaisu hoidon kokonaisuuden kannalta.

Kuolleisuutta sekä inhimillistä kärsimystä aiheuttava masennus on sairaus, jota voidaan hoitaa tehokkaasti lääkkeiden avulla. Yhtenä puolustavana argumenttina mielen hoitamisesta lääkkein voidaan pitää rinnastusta verenpainelääkkeisiin, joita syödään nykyään täysin luonnollisena apuna. Miksei myös sairastunutta mieltä voitaisi hoitaa lääkkein? Perustelu ei kuitenkaan puutu siihen, mikä on ylipäätänsä johtanut lääkkeiden tarpeellisuuteen ja miten tarvetta voitaisiin vähentää. Verenpainetaudilla on syynsä, ja altistavia tekijöitä välttämällä sairastumisen todennäköisyyttä voidaan vähentää. Samoin masennukseen sairastumisella on syynsä. Syitä voidaan etsiä aina yhteiskunnallisista oloista lapsuuden kokemuksiin, kuitenkaan löytämättä yhtä ainoaa tekijää, joka olisi yksin aiheuttanut yksilölle masennuksen. En usko olevan syytä etsiä depression syitä yhdeltä ainoalta osa-alueelta. Syyt ovat aina moninaisia ja useiden eri tekijöiden summa. Juuri ihmismielen monimutkaisuus vaikeuttaa sairastuneen mielen hoitoa, mitään mekaanisia hoitokeinoja ei ole.

Masennuspotilasta hoitavan henkilön ammattitaito punnitaan, siinä minkälaisen lähestymistavan hän valitsee masennuspotilaan ongelmiin. Nykyiset masennuksen hoitomuodot perustuvat useimmiten sairaus- tai menetelmälähestymistapoihin. Eri lähestymistapojen tehokkuus riippuu hoidettavasta yksilöstä, ja juuri siksi lähestymistapaa valittaessa on erityisen tärkeää kuunnella masentuneen antamia omia tulkintoja tilanteelleen. Hyvin usein hoitavan henkilön lähestymistavasta tulee masentuneelle hoitomuoto ilman, että masentuneen omia tulkintoja ja merkityksiä huomioitaisiin riittävästi.

Masennuksen hoidossa ihmistä tulisi lähestyä omaa elämäänsä elävänä ja kokevana inhimillisenä yksilönä. Ikävä kyllä tavanomaisessa lääkäri-potilas-suhteessa ei ole aikaa ruotia masennuksen syitä kovinkaan kauaskantoisesti, eikä psykoterapiakaan ole kaikkien saatavilla. Lääkäri ei voi myöskään vaikuttaa mahdollisiin masennuksen takana oleviin syihin; potilaan ollessa työtön ja rahaton hän kykenee antamaan vain oireenmukaista hoitoa. Kuitenkin taitava lääkäri voi auttaa potilasta pääsemään jaloilleen sekä hallitsemaan paremmin elämäänsä. Hän voi myös parantaa potilaansa vastustuskykyä masennusta aiheuttaville syille.

Depression akuuttihoito lääkkeiden avulla auttaa lievittämään masentuneen oireita. Kun hoitovaste ja elpymä on saavutettu, on helpompi toteuttaa jatkohoitona erilaisia psykologisia hoitomuotoja. Tässä masentuneen "kuopasta nostamisessa" masennuslääkkeet osoittavat käyttökelpoisuutensa, mutta toisaalta terapian rinnalla olevaa lääkehoitoa on jatkettava pitkään, jotta masennuksen uusiutumisen riski saataisiin vähenemään.

Nähdäkseni masennuksen lääkehoito ilmenee tällä hetkellä eritasoisesti toteutettuna. Masennuslääkkeet toimivat parhaiten osana hyvin toteutettua laaja-alaista hoitoa, jolla pyritään masennusta aiheuttaneiden ongelmien ymmärtämiseen, käsittelyyn ja haltuunottoon. Kapea-alainen hoitokäytäntö voi mustata masennuslääkkeiden mainetta ja lisätä aseenteellista lääkekielteisyyttä juuri ihmisillä, joiden tarve lääkehoitoon olisi suurin.

Lääkkeet tarjoavat masennuksen hoitoon muiden hoitomuotojen rinnalla yhden tehokkaaksi todetun apuvälineen. Lääkkeet eivät kuitenkaan koskaan tule olemaan perimmäinen ratkaisu inhimillisiin ongelmiin, ja se tulisi muistaa erityisesti silloin, kun masennuksen hoitomenetelmiä toteutetaan käytännössä.

Ruuansulatuskanavan häiriöt (pahoinvointi, oksentelu, vatsan kivut ja toimintahäiriöt)

Keskushermostolliset haittavaikutukset (kiihtyneisyys, ahdistuneisuus, unettomuus, maaninen oireilu, hermostuneisuus)

SSRI-lääkkeiden vaikutus maksan sytokromaalisiin P450 (CYP450) isoentsyymeihin

Ahokas A, Turtiainen S: Masennustilojen biologinen tausta. Suomen lääkärilehti 53:417-425, 5/1998.

Breggin PR, Ross Breggin G: Talking back to Prozac. What doctors aren't telling you about today's most controversial drug. St. Martin's Press, New York 1994.

Demott K: Tolerability is similar for tricyclics, SSRIs. Clinical Psychiatry News 27(5):8, 1999.

DeVane CL: Differential pharmacology of newer antidepressants. J Clin Psychiatry 59(Suppl 20):85-93), 1998.

EPSHP, Psykiatrian tulosalue: Depression alueellinen hoito-ohjelma, 1994. (http://www.epshp.fi/psy/dep-alue/)

Goldstein BJ, Goodnick PJ: Selective serotonin reuptake inhibitors in affective disorders,

Lehtonen J: Mitä depressio on?. Kirjassa Depressio- tunnistaminen ja hoito. s. 14-22.

Syvälahti E: Depression biologiset hoitomuodot. Kirjassa Depressio- tunnistaminen ja hoito. s. 147-158. Suomen Akatemian julkaisuja 1/95, Helsinki 1995.

Tuori T, Klaukka T, Huttunen M, Hemminki E, Riska E, Solantaus T: Lääkkeet ja Suomen kansan masennus, Seminaariraportti. Stakes, 1996b.

SSRI	1AC	2C	2D6	3A4
Fluoksetiini	0	++	++++(++++)	++(++)
Sertraliini	0	++(++)	+(++)	+(+)
Paroksetiini	0	0	++++	0
Fluvoksamiini	++++	++	0	+++
Sitalopraami	0	0	0	0